נפח שחלתי קטן ב-40 אחוז: COPANA קושר חשיפה עוברית לפרצטמול לשינויים בהתפתחות מערכת הרבייה בבנות

פרצטמול הוא משכך הכאבים היחיד שכמעט כל הנחיה מיילדותית בעולם מתירה לאורך ההיריון כולו, וכשני שלישים מהנשים ההרות נוטלות אותו בשלב כלשהו. העבודה שפורסמה ב-9 בספטמבר ב-Human Reproduction Open אינה משנה את ההמלצה הזו, אך היא הראשונה שמודדת בבנות שנולדו מה קורה לרקמה עצמה.

מחקר COPANA, שנערך בבית החולים האוניברסיטאי של קופנהגן, Rigshospitalet, היה קוהורט פרוספקטיבי, תצפיתי וחד-מרכזי שהתנהל בין מרץ 2020 לנובמבר 2022. מתוך 685 נשים שגויסו בשליש הראשון להיריון, נבדקו בסופו של דבר 302 תינוקות בנות בגיל ממוצע של 106 ימים.

החשיפה לא נמדדה בדיווח בלבד. החוקרות שילבו שאלונים בנקודות זמן קבועות עם בדיקות פרצטמול בשתן האם, שיטה שמצמצמת במידה ניכרת את שגיאת הסיווג המאפיינת מחקרי תרופות המבוססים על זיכרון. אף אחת מהמשתתפות לא חרגה מהמינון היומי המרבי של 4,000 מ"ג.

חלוקת החשיפה לפי עיתוי היא לב העיצוב. 92 תינוקות נחשפו לראשונה לפני שבוע 17 להיריון, 67 נחשפו לראשונה משבוע 17 ואילך, ו-143 נולדו לאמהות שלא נטלו את התרופה כלל, פיצול שנועד לבחון את שלב ההתמיינות הגונדלית בנפרד משלבים מאוחרים יותר. שבוע 17 אינו קו שרירותי: הוא מסמן בקירוב את סיום החלון שבו נקבע מאגר הזקיקים הראשוני בשחלה העוברית, וממנו והלאה מתרחשים בעיקר המשך גדילה והתארגנות רקמתית. חלוקה כזו מאפשרת לשאול לא רק אם נמצא קשר, אלא באיזה שלב התפתחותי הוא ממוקם, שאלה שרוב המחקרים בתחום לא יכלו לענות עליה.

נקודות הסיום הראשיות היו נפח שחלה, מספר זקיקים, רמת ההורמון האנטי-מולריאני, נפח רחם וקוטר רקמת השד; המשניות כללו מרחק אנוגניטלי, עובי רירית הרחם והורמוני רבייה. שילוב של הדמיה, מדידה אנטומית והורמונים מצמצם את התלות בכל מדד בודד.

בחשיפה המוקדמת נמצאו שני ממצאים מובהקים. הנפח השחלתי היה קטן יותר במקדם מותאם של 0.11 סמ"ק ברווח סמך של 95 אחוז שנע בין 0.19 ל-0.03 עם p=0.01, והנפח הרחמי היה קטן יותר ב-0.18 סמ"ק ברווח סמך 0.35 עד 0.01 עם p=0.04.

ההורמון האנטי-מולריאני, המדד המקובל לרזרבה השחלתית, נמדד נמוך יותר בבנות שנחשפו מוקדם בלבד: 0.45 סטיות תקן ברווח סמך 0.87 עד 0.03 עם p=0.04. בחשיפה משבוע 17 ואילך התמונה הייתה שונה: לא נפח קטן יותר, אלא 1.05 זקיקים פחות בממוצע ברווח סמך 1.71 עד 0.39 עם p<0.01.

הפרשי האחוזים שצוטטו בתקשורת נגזרים מאותם נתונים: נפח שחלתי קטן ב-40 אחוז, נפח רחמי קטן ב-13 אחוז ו-23 אחוז פחות זקיקים. מספרים יחסיים אלה נשמעים דרמטיים יותר מהמקדמים המוחלטים, בעיקר משום שנפח השחלה בגיל שלושה חודשים קטן מלכתחילה וכל שינוי בו מתורגם לאחוז גבוה. רווחי הסמך במקדמים מראים עד כמה קרובים חלק מהם לגבול האפס: הגבול העליון של הנפח הרחמי עומד על 0.01 סמ"ק בלבד.

הממצא שמחזק את המכלול הוא מדרג המינון. גם הכמות שדיווחו האמהות וגם ריכוז הפרצטמול שנמדד בשתנן נקשרו ביחס הפוך לנפח השחלה והרחם, כלומר ככל שהחשיפה גדלה, הממצא היה בולט יותר, דפוס שקשה יותר להסביר בהטיה בלבד.

כדי לבדוק אם הממצא נעלם עם הגיל, פנו החוקרות לקוהורט עצמאי: 1,210 נערות מקוהורט האם והילד של קופנהגן, שגיוסו החל ב-1996 בשלושה בתי חולים אוניברסיטאיים. שם נמצא נפח רחמי קטן יותר ב-4.11 סמ"ק בגיל ההתבגרות עם p=0.01, ונפח שחלתי קטן יותר ב-2.76 סמ"ק בגיל ההתבגרות המאוחרת עם p=0.01. שני קוהורטים שגויסו בהפרש של כרבע מאה, בשיטות מדידה שונות ובקבוצות גיל שונות, שהצביעו לאותו כיוון. זהו החלק החזק ביותר בתיק הראיות שהוצג כאן.

המגבלות רשומות במאמר עצמו. העיצוב תצפיתי ואינו מאפשר להסיק סיבתיות; הטיית ההתוויה מטרידה במיוחד כאן, משום שנשים שנוטלות פרצטמול עושות זאת בשל חום או כאב שעשויים כשלעצמם להשפיע; הבדיקה האולטרסונוגרפית הצליחה רק בכשני שלישים מהתינוקות בשל קושי טכני; האוכלוסייה קווקזית בעיקרה ונולדה במועד; ובקוהורט האישוש נתוני החשיפה היו גסים והשימוש דווח ככל הנראה בחסר.

עבור הרופא בקליניקה, השורה המעשית לא זזה. פישר עצמה מסרה שנשים שנטלו את התרופה בהיריון אינן צריכות להיבהל מהממצאים, ההנחיות הקיימות ממשיכות להגדיר פרצטמול כמשכך הכאבים ומוריד החום המועדף בהיריון, ויצרנית Tylenol מסרה בתגובה שלמחקר מגבלות מתודולוגיות ושאינו תומך בקשר סיבתי. מה שכן משתנה הוא הסף לשיחה: הכלל הישן של המינון היעיל הנמוך ביותר ולמשך הקצר ביותר מקבל כאן בסיס מדיד, ולא רק עקרוני.