DeLLphi-305: הניסוי הראשון שבו מפעיל תאי T מאריך הישרדות בסרטן ריאה קטן-תאים

סרטן ריאה קטן-תאים בשלב נרחב מגיב היטב לטיפול הראשוני וחוזר כמעט תמיד. חציון ההישרדות הכוללת עומד על כשנה בטיפול הסטנדרטי, ו-195 אלף בני אדם בקירוב מאובחנים בו מדי שנה ברחבי העולם. ההודעה שפרסמו Amgen ו-AstraZeneca ב-8 בספטמבר מתייחסת בדיוק לחלון שבו המחלה שקטה ורק ממתינה: שלב התחזוקה שאחרי ההשראה.

ניסוי הפאזה 3 DeLLphi-305 בחן את טרלטמאב (Imdelltra), מפעיל תאי T ממשפחת ה-BiTE, בשילוב עם דורוולומאב (Imfinzi) מול דורוולומאב לבדו. הניסוי היה גלובלי, אקראי ופתוח-תווית, וכלל 563 מטופלים שחולקו ביחס 1:1.

גויסו מטופלים שמחלתם לא התקדמה לאחר טיפול השראה בדורוולומאב, כימותרפיה מבוססת פלטינה ואטופוסיד, כלומר קבוצה שהגיעה לנקודת ההגרלה במצב יציב יחסית. הטיפול המשיך עד להתקדמות מחלה או לרעילות בלתי נסבלת.

זהו החלון שבו נטל הגידול נמוך ביותר ומצבו התפקודי של המטופל טוב ביותר, ולכן גם ההזדמנות הטובה ביותר לטיפול הנשען על גיוס מערכת החיסון של המטופל עצמו. מנגד, זהו גם השלב שבו סף הסובלנות לרעילות נמוך במיוחד, משום שהמטופל אינו חש חולה.

נקודת הסיום הראשית הייתה הישרדות כוללת, והיא הושגה כבר בניתוח ביניים מוגדר מראש עם שיפור שתואר כמובהק סטטיסטית ובעל משמעות קלינית. עמידה בנקודת סיום קשה בניתוח ביניים היא אירוע לא שגרתי, משום שהיא מחייבת פער גדול דיו כדי לחצות סף מחמיר יותר מזה של הניתוח הסופי.

שתי נקודות הסיום המשניות המרכזיות הלכו באותו כיוון. הישרדות ללא התקדמות ושיעור תגובה אובייקטיבי השתפרו אף הן במובהקות סטטיסטית בזרוע המשולבת. התכנסות של שלושה מדדים שונים לאותו כיוון מפחיתה את הסיכוי שהתוצאה נולדה מתנודה אקראית בזרוע אחת.

באוכלוסייה שכבר עברה השראה מלאה, שיפור בשיעור התגובה משמעו הצטמקות נוספת של גידול שכבר הגיב לכימו-אימונותרפיה, כלומר פעילות אנטי-גידולית ממשית ולא רק ייצוב, וזו אינדיקציה לכך שהתועלת בהישרדות אינה נובעת רק מהשהיה של האבחון הרדיולוגי.

לא פורסמו חציוני הישרדות בשתי הזרועות, לא יחס הסיכון, לא רווחי הסמך ולא ערכי p, כלומר אי אפשר לדעת אם השיפור נמדד בשבועות או בחודשים. הנתונים המפורטים אמורים להיות מוצגים בכנס רפואי בינלאומי קרוב ולהימסר לרשויות הרגולטוריות.

בצד הבטיחות, ההודעה מסרה שהפרופיל תואם את הידוע על כל אחת מהתרופות בנפרד ושלא זוהו אותות חדשים או בלתי צפויים. באוכלוסיית הבטיחות המאוחדת שכללה 473 מטופלים דווחה תסמונת שחרור ציטוקינים ב-57 אחוז ורעילות נוירולוגית ב-65 אחוז, מהם 7 אחוז בדרגה 3 ומעלה; כן דווחו ציטופניות, זיהומים ורעילות כבדית.

המספרים האלה קובעים את מסגרת היישום. ההודעה מפרטת דרישת השגחה של שעה עד שעתיים לאחר העירוי (ושש עד שמונה שעות באזורים מסוימים באירופה) ביום הראשון וביום השמיני של המחזור הראשון. זו הגדרה תפעולית שמחייבת מיטת יום, צוות זמין ונוהל תגובה.

תחזוקה בקו ראשון היא שלב שבו המטופל מרגיש טוב יחסית, ולכן תוספת של תרופה עם 57 אחוז תסמונת שחרור ציטוקינים דורשת הצדקה כמותית, בדיוק המספרים שטרם פורסמו. שאלת משך התועלת לעומת משך החשיפה לרעילות תוכרע רק מול העקומות המלאות.

מבחינת המשמעות התחומית, זהו התקדים הראשון שבו מפעיל תאי T מדגים יתרון הישרדות בפאזה 3 בתחזוקה בקו ראשון במחלה הזו. עד כה נשענו מפעילי תאי T בגידולים מוצקים בעיקר על שיעורי תגובה ועל קווים מתקדמים, והמעבר לקו ראשון עם תוצא קשה משנה את מעמדם.

דורוולומאב הניב ל-AstraZeneca 6.06 מיליארד דולר בשנת 2025, מתוך 25.62 מיליארד דולר בחטיבת האונקולוגיה כולה, והרחבת השימוש בו לשלב התחזוקה המשולבת נוגעת לנכס מרכזי בתיק של החברה. אצל Amgen, ההשלכה מכוונת בעיקר להעברת מפעיל תאי T מקווים מתקדמים אל תחילת מסלול הטיפול.

עבור האונקולוג המטפל, ההשלכה המיידית היא היערכות ולא שינוי פרקטיקה: אין עדיין אישור בהתוויה הזו, ואין עדיין מספרים שאפשר להציג בפני מטופל. מה שכן ניתן לעשות כבר עכשיו הוא לבחון אם המרכז ערוך תפעולית לפרוטוקול השגחה מהסוג שההודעה מתארת, משום שזה יהיה החסם המעשי הראשון אם וכאשר יגיע האישור.