עשור של מחקרי רנדומיזציה מנדליאנית ומחקרי אפידמיולוגיה גנטית הצביע על ליפופרוטאין(a) כגורם סיכון סיבתי למחלת לב טרשתית, ולא רק כסמן מלווה. ההודעה שפרסמה נובארטיס ב-4 בספטמבר מטילה ספק בהנחה הנגזרת ממנה, לא בסיבתיות עצמה: שהורדה תרופתית של החלבון תשנה תוצאות קליניות אצל מטופלים שכבר מטופלים היטב.
בקצרה
- נובארטיס הודיעה ב-4 בספטמבר 2026 שניסוי Lp(a)HORIZON בפאזה 3 לא עמד בנקודת הסיום הראשית שלו.
- הניסוי כלל 8,323 מטופלים עם ליפופרוטאין(a) מוגבר ומחלה קרדיווסקולרית מבוססת.
- נקודת הסיום הייתה מדד מורכב של מוות קרדיווסקולרי, אוטם שריר לב לא קטלני, שבץ לא קטלני וריווסקולריזציה כלילית דחופה המצריכה אשפוז.
- פלקרסן אכן הוריד את רמות ה-Lp(a) והציג פרופיל בטיחות מקובל, אך ההורדה לא תורגמה להפחתת סיכון.
פלקרסן הוא אוליגונוקלאוטיד אנטי-סנס שפותח במקור ב-Ionis ומורשה לנובארטיס, ונועד לדכא את ייצור ה-Lp(a) בכבד עוד לפני שהחלבון נוצר. בניסויים מוקדמים הוא הדגים יכולת להוריד את הרמות באופן דרמטי, מה שהפך אותו לתוכנית המובילה בתחום ולמבחן הראשון של ההשערה כולה. תוצאות הניסוי נשאו אפוא משקל החורג מגורלה של מולקולה בודדת.
ניסוי Lp(a)HORIZON היה אקראי ומבוקר-פלצבו וגייס 8,323 מטופלים במרכזים ברחבי העולם, גודל מדגם שנועד לספק עוצמה סטטיסטית לאיתור הפרש צנוע בשיעור אירועים. כל המשתתפים סבלו מרמות Lp(a) מוגברות וממחלה קרדיווסקולרית מבוססת, כלומר אוכלוסייה בסיכון גבוה שבה צפוי היה להצטבר מספר אירועים מספיק. עיצוב זה נחשב עד כה לסטנדרט בתחום מניעה משנית.
נקודת הסיום הראשית הייתה מדד מורכב שכלל מוות קרדיווסקולרי, אוטם שריר לב לא קטלני, שבץ לא קטלני וריווסקולריזציה כלילית דחופה המצריכה אשפוז. היא נבחנה בשתי אוכלוסיות במקביל: האוכלוסייה הכוללת, עם Lp(a) של 70 מ"ג/ד"ל ומעלה, ותת-אוכלוסייה עם רמות של 90 מ"ג/ד"ל ומעלה. הפיצול נועד להגדיל את הסיכוי לאתר אפקט דווקא אצל בעלי הרמות הגבוהות ביותר, שבהם התועלת הצפויה גדולה יותר.
בשתי ההגדרות התרופה לא הצליחה להפחית את הסיכון לעומת פלצבו. נובארטיס ציינה במפורש שפלקרסן כן הוריד את רמות ה-Lp(a) באוכלוסייה שנבדקה, אוכלוסייה שכבר קיבלה טיפול מיטבי לפי הנחיות ובכלל זה טיפול להורדת שומני דם וטיפול נגד יתר לחץ דם. כלומר הכישלון הוא בתרגום ההשפעה הביוכימית לתוצאה קלינית, לא בפרמקודינמיקה.
"אף שנצפו רמות Lp(a) נמוכות יותר עם פלקרסן, הממצאים לא הדגימו שהדבר תורגם להפחתת סיכון קרדיווסקולרי באוכלוסיית המחקר הכוללת."
› ד"ר שרירם ארדהיי, המנהל הרפואי הראשי של נובארטיס
הזרוע הפעילה והזרוע הביקורתית קיבלו שתיהן טיפול מונע מלא, ולכן ייתכן שהמרווח שנותר להשפעה נוספת היה צר מכפי שהעריכו מתכנני הניסוי. תופעה דומה נצפתה בעבר בתוכניות פיתוח אחרות בקרדיולוגיה, שבהן שיפור בטיפול הסטנדרטי הקשה על הדגמת תועלת מצטברת.
נובארטיס דיווחה גם שפרופיל הבטיחות של פלקרסן היה מקובל, כך שהכישלון נוגע ליעילות בלבד ולא לסיכון. החברה הודיעה שהנתונים המלאים יוצגו בכנס רפואי קרוב, ולא מסרה החלטה לגבי המשך הפיתוח של התרופה. עד לפרסום הנתונים המפורטים לא ניתן לדעת אם היה אות כלשהו בתת-קבוצות.
ארדהיי הוסיף שהתוצאות "מספקות ראיות חשובות המקדמות את ההבנה המדעית של הקשר בין הורדת Lp(a) לבין תוצאות קרדיווסקולריות". הניסוח מותיר פתח לפרשנות מחודשת של הנתונים לפי רמות בסיס, לפי מידת ההורדה שהושגה בפועל ולפי משך המעקב. פרשנות כזו תהיה עם זאת פוסט-הוק, ולא תוכל להחליף נקודת סיום שלא הושגה.
עבור הרופא בקליניקה, אין כרגע טיפול מוכח שמפחית אירועים קרדיווסקולריים על בסיס הורדת Lp(a). בדיקת Lp(a) נותרת כלי לניבוד סיכון ולזיהוי מטופלים שדורשים אגרסיביות רבה יותר בגורמי סיכון אחרים, אך אינה מהווה יעד טיפולי מאושר. ההנחיות הקיימות לניהול שומני דם אינן משתנות בעקבות ההודעה.
חברות נוספות ממשיכות לפתח טיפולים בכיוון זה, ובהן Amgen ו-Eli Lilly, לפי הדיווח ב-STAT. תוצאות HORIZON יקבעו במידה רבה את רף הציפיות מהתוכניות המתחרות, ובפרט את השאלה אם יש להתמקד באוכלוסיות עם רמות Lp(a) קיצוניות יותר או עם טיפול רקע פחות אינטנסיבי. ייתכן גם שיידרשו נקודות סיום או משכי מעקב שונים.
השאלה שנותרת פתוחה היא אם הכישלון משקף בעיה בהשערת ה-Lp(a) עצמה, או בעיה בעיצוב ניסוי שנערך על רקע טיפול מונע אגרסיבי במיוחד. התשובה תלויה בנתונים המפורטים שטרם פורסמו, ובעיקר בגודל ההורדה שהושגה ובעקומות ההיארעות לאורך זמן. עד אז, ההשערה נותרת מעניינת אך בלתי מוכחת קלינית.
מקורות
- novartis.com › הודעת נובארטיס הרשמית עם מספר המשתתפים, הגדרת נקודת הסיום וציטוט המנהל הרפואי הראשי.
- statnews.com › סיקור STAT עם ההקשר התחרותי מול Amgen ו-Eli Lilly ורקע על תפקיד ה-Lp(a).
- biospace.com › טקסט ההודעה המלא כולל ספי ה-Lp(a) של 70 ו-90 מ"ג/ד"ל.
- finance.yahoo.com › סיקור המתאר את פלקרסן כאוליגונוקלאוטיד אנטי-סנס ומצטט את ארדהיי על משמעות הממצאים.
