התרופה האנטי-אפילפטית שנבחרת כמעט תמיד כשמטופל נוטל גם נוגד קרישה היא Levetiracetam, מתוך הנחה שאינה שנויה במחלוקת: שהיא כמעט אינה מקיימת אינטראקציות תרופתיות. הניתוח שפורסם ב-JAMA Neurology, ושעליו הודיעה אוניברסיטת Liverpool ב-14 בספטמבר 2026, בוחן את ההנחה הזו ישירות.
בקצרה
- ניתוח שפורסם ב-JAMA Neurology וזכה להודעה מטעם אוניברסיטת Liverpool ב-14 בספטמבר 2026 בחן את בטיחותן של תרופות אנטי-אפילפטיות במטופלים הנוטלים במקביל נוגד קרישה ישיר.
- מתוך מאגר של למעלה מ-2.29 מיליון מבוגרים עם אפילפסיה זוהו 9,529 מטופלים שהחלו תרופה אנטי-אפילפטית בזמן טיפול בנוגד קרישה ישיר, ב-165 ארגוני בריאות ברשת TriNetX.
- Levetiracetam, שאותו נטלו 57 אחוז מהמשתתפים, נקשר ליחס סיכון של 1.98 לאירוע תרומבואמבולי ולעלייה של 60 אחוז בתמותה מכל סיבה לעומת Lamotrigine ו-Lacosamide, בלי הבדל בשיעור הדימומים המשמעותיים.
- מזרזי אנזימים חזקים (Carbamazepine ו-Phenytoin) נקשרו לעלייה של 55 אחוז בסיכון התרומבואמבולי ולירידה של 38 אחוז בדימום משמעותי, ואילו Valproate נקשר לעלייה של פי שלושה בדימום תוך-גולגולתי משמעותי ולעלייה של 49 אחוז בתמותה.
העבודה הייתה ניתוח רטרוספקטיבי של רשומות בריאות אלקטרוניות מ-165 ארגוני בריאות ברשת TriNetX הבינלאומית, שנערך בשיטת אמולציית ניסוי מטרה. מתוך מאגר של למעלה מ-2.29 מיליון מבוגרים עם אפילפסיה זוהו 9,529 מטופלים שהחלו תרופה אנטי-אפילפטית בזמן שכבר נטלו נוגד קרישה ישיר, ובכלל זה Apixaban ו-Rivaroxaban.
Lamotrigine ו-Lacosamide שימשו כתכשירי הייחוס בעלי פוטנציאל האינטראקציה הנמוך, וכל שאר התרופות הושוו אליהן, כלומר ההשוואה היא מול חלופות ריאליות שהרופא יכול לבחור בהן באותה נקודת החלטה עצמה.
הממצא המרכזי נוגע דווקא לתכשיר השכיח ביותר בקבוצה. Levetiracetam, שאותו נטלו 57 אחוז מהמשתתפים, נקשר ליחס סיכון של 1.98 לאירוע תרומבואמבולי (שבץ, אוטם שריר הלב או קריש דם משמעותי אחר) כלומר כמעט הכפלה של הסיכון לעומת החלופות.
יחס סיכון 1.98 · אירוע תרומבואמבולי עם Levetiracetam לצד נוגד קרישה ישיר, מול Lamotrigine ו-Lacosamide. התרופה שנטלו 57 מכל 100 מטופלים בקבוצה.
לצד זאת נמדדה עלייה של 60 אחוז בתמותה מכל סיבה. צירוף שני המדדים מעניק לממצא את משקלו, משום שעלייה בתמותה אינה נגזרת אוטומטית מעלייה באירועים תרומבואמבוליים והיא מצביעה על נטל קליני רחב יותר מאשר מדד בודד.
הממצא השלישי מחזק את ההסבר הפרמקולוגי. שיעור הדימומים המשמעותיים לא נבדל בין Levetiracetam לבין תכשירי הייחוס, כלומר התמונה היא של הפחתה בחשיפה לנוגד הקרישה שמתבטאת בצד אחד בלבד.
"הממצאים שלנו מאתגרים את ההנחה הזו ומצביעים על כך שמטופלים הנוטלים Levetiracetam לצד נוגדי קרישה ישירים עשויים לעמוד בפני סיכון גבוה משמעותית."
› ד"ר גשיראי מביזבו, אוניברסיטת Liverpool
האוכלוסייה הרלוונטית מוגדרת היטב. אלה מטופלים שיש להם בו-זמנית אינדיקציה לטיפול נוגד קרישה (פרפור פרוזדורים או אירוע תרומבואמבולי ורידי) ואינדיקציה לטיפול אנטי-אפילפטי, צירוף שכיח במיוחד בגיל המבוגר ואצל מי שעבר שבץ, שהוא כשלעצמו גורם סיכון לפרכוסים.
המנגנון נותר בשלב זה הסבר אפשרי. החוקרים ציינו במפורש שנדרש מחקר נוסף כדי להבין את המנגנון שמאחורי הפער, ולכן הקריאה הנכונה של שילוב הממצאים (עלייה בקרישיות בלי עלייה בדימום) היא כזו שמעלה חשד להפחתה בחשיפה לנוגד הקרישה, בלי שהיא מוכיחה אותה.
הניתוח בחן גם קבוצות תרופתיות אחרות, ושם התוצאות מוכרות יותר. מזרזי אנזימים חזקים (Carbamazepine ו-Phenytoin) נקשרו לעלייה של 55 אחוז בסיכון התרומבואמבולי ולירידה של 38 אחוז בדימום משמעותי, דפוס שתואם את ההשפעה הידועה שלהם על פירוקם המואץ של נוגדי הקרישה הישירים.
Valproate הציג תמונה הפוכה בכיוונה ולא פחות חמורה. אצלו נרשמה עלייה של פי שלושה בדימום תוך-גולגולתי משמעותי ועלייה של 49 אחוז בתמותה מכל סיבה, כלומר סיכון שמתבטא בצד השני של אותה משוואה.
החוקרים תרגמו את הממצא להערכה כמותית. לפי המודל שהציגו, העדפת Lamotrigine או Lacosamide הייתה עשויה למנוע כ-28 אחוז מהאירועים האיסכמיים שנצפו, נתון שמתאר את גודל ההשפעה האפשרית של החלטה תרופתית אחת בנקודת ההתחלה.
165 ארגוני בריאות ומאגר של למעלה מ-2.29 מיליון מבוגרים מספקים מספר אירועים שאין להשיג בניסוי אקראי בתחום הזה, אך רשומות בריאות אינן נאספות לצורכי מחקר, וההחלטה איזו תרופה אנטי-אפילפטית לרשום מושפעת ממשתנים קליניים שאינם תמיד מתועדים.
המגבלה המרכזית מוצהרת בפי החוקרים עצמם. זהו מחקר תצפיתי המבוסס על רשומות בריאות, והוא מזהה אות בטיחות ואינו מוכיח סיבתיות; החוקרים הדגישו שנדרש מחקר נוסף כדי לאשש את התוצאות ולהבין את המנגנון, ושאין להפסיק טיפול ללא הנחיה רפואית.
ההקשר המספרי מסביר מדוע האות הזה חורג מעניין אקדמי. לפי ההודעה, כ-36 אלף מתוך 600 אלף האנשים עם אפילפסיה בבריטניה נוטלים במקביל תרופה אנטי-אפילפטית ונוגד קרישה ישיר, והסוכנות הבריטית לרגולציה של תרופות ומוצרי בריאות עודכנה בממצאים.
עבור הרופא והרוקח הקליני בישראל, המסקנה המעשית היא נקודת החלטה חדשה. כשנדרשת התחלת תרופה אנטי-אפילפטית במטופל שכבר נוטל נוגד קרישה ישיר, Lamotrigine ו-Lacosamide הן החלופות שנתמכות כעת בנתונים הטובים ביותר, והבחירה ב-Levetiracetam מחייבת מעתה נימוק פעיל.
להרחבה בנושא אינטראקציות של תרופות אפילפסיה ונוגדי קרישה
- news.liverpool.ac.uk › ההודעה המוסדית, עם 9,529 המשתתפים, הכפלת הסיכון וציטוט ד"ר מביזבו
- emjreviews.com › סיקור המחקר, עם יחס הסיכון 1.98, נתוני Valproate וההמלצה התפעולית
- medicalxpress.com › סיקור המחקר, עם ההקשר הבריטי וההנחיה שלא להפסיק טיפול
