דיסטרופיה מיוטונית מסוג 1 היא מחלה שבה השריר אינו יודע להירגע. הביטוי היומיומי שלה הוא כף יד שנסגרת על חפץ ומתקשה להיפתח, וזו בדיוק הפעולה שנבחרה כנקודת הסיום הראשית של הניסוי הגדול ביותר שנערך במחלה עד כה. ההודעה שפרסמה נובארטיס ב-8 בספטמבר קובעת שהמדד הזה לא זז מספיק.
בקצרה
- נובארטיס הודיעה ב-8 בספטמבר 2026 שניסוי הפאזה 3 הגלובלי HARBOR לא הדגים שיפור מובהק סטטיסטית מול פלצבו בנקודת הסיום הראשית.
- נקודת הסיום הייתה vHOT: מדידת זמן פתיחת כף היד בווידאו, מדד חדש למיוטוניה של היד בדיסטרופיה מיוטונית מסוג 1.
- הניסוי כלל כ-150 מבוגרים ובני נוער בכ-40 מרכזים ברחבי העולם, בחלוקה אקראית 1:1, במתן אחת לשמונה שבועות לאורך 54 שבועות.
- החברה מדווחת על עדות לפעילות קלינית בנקודות סיום משניות ובניתוחים מגששים, ועל פרופיל בטיחות התואם את הדיווחים הקודמים.
דל-דסיראן (delpacibart etedesiran) אינו תרופה קונבנציונלית אלא צימוד של נוגדן ואוליגונוקלאוטיד. נוגדן חד-שבטי המכוון כנגד קולטן טרנספרין 1 משמש כמוביל, ומכניס לתוך תא השריר מולקולת siRNA שמפרקת את ה-mRNA הרעיל של הגן DMPK, כלומר התערבות בשורש המנגנון ולא בתסמין.
ניסוי HARBOR היה גלובלי, אקראי, כפול-סמיות ומבוקר-פלצבו, וגייס כ-150 מבוגרים ובני נוער עם המחלה בכ-40 מרכזים ברחבי העולם. המשתתפים חולקו ביחס 1:1 וקיבלו את הטיפול או פלצבו אחת לשמונה שבועות לאורך 54 שבועות.
נקודת הסיום הראשית הייתה vHOT, מדידה מצולמת של הזמן הדרוש לפתיחת כף היד לאחר לחיצה, מדד חדש למיוטוניה שפותח במיוחד עבור התחום. הבחירה בו הייתה מודעת לסיכון: הוא רגיש למיוטוניה עצמה ולא לחולשה הכללית, אך היעדר היסטוריה רגולטורית ארוכה הופך כל תוצאה שלו לקשה יותר לפרשנות.
הטיפול לא הדגים שיפור מובהק סטטיסטית לעומת פלצבו בנקודת הסיום הראשית, ובכך לא עמד ביעד המרכזי של התוכנית.
מדגם של כ-150 משתתפים הוא קטן במונחי פאזה 3, אך הוא סביר במחלה נדירה שבה גיוס למחקר תרופתי מוגבל מראש. הצד השני של אותו מטבע הוא שכל שונות במדידה החוזרת של המדד הראשי נדרשת להיבלע בתוך מדגם צר יחסית, וכך מצטמצם הכוח לאתר אפקט בינוני בגודלו.
נקודות הסיום המשניות כללו כוח אחיזה של כף היד, ציון כולל בבדיקת שרירים כמותית, מדד תפקוד יומיומי בשם DM1-Activ ומבחן הליכה או ריצה של עשרה מטרים, כלומר מדדים שנוגעים לתפקוד ולא רק להרפיית שריר בודדת. לפי החברה, נצפתה עדות לפעילות קלינית בחלק מנקודות הסיום המשניות ובניתוחים מגששים.
פער בין מדד ראשי שלילי למדדים משניים חיוביים הוא מצב מוכר. בהיעדר עמידה בנקודת הסיום הראשית, כל ממצא משני הוא יוצר השערות בלבד ואינו יכול לשמש בסיס לרישום, ובמדגם של כ-150 משתתפים גם הכוח הסטטיסטי לניתוחים כאלה מוגבל מלכתחילה.
"פיתוח טיפולים למחלה מורכבת כמו DM1 נותר מאתגר, ונסיגות הן חלק מהתקדמות מדעית."
› ד"ר שרירם ארדהיי, נשיא הפיתוח והמנהל הרפואי הראשי של נובארטיס
בצד הבטיחות, הפרופיל שדווח תואם את הנתונים הקודמים מהתוכנית. נובארטיס מסרה שהיא מנתחת את מסד הנתונים המלא של HARBOR ומתייעצת עם רשויות הבריאות כדי לקבוע את נתיב הפיתוח המתאים, ולא הודיעה על הפסקת התוכנית.
יש הבחנה בין "לא עמד בנקודת הסיום" ובין "נעצר". תוכנית שנשענת על מנגנון מבוסס ושהראתה פעילות ביולוגית מדידה בשלב מוקדם יכולה להמשיך עם נקודת סיום אחרת, עם משך מעקב ארוך יותר או עם אוכלוסייה מוגדרת בצמצום, ובדיוק שלוש האפשרויות האלה הן מה שהניתוח המלא אמור לכוון.
התרופה קיבלה מה-FDA ייעוד פריצת דרך במאי 2024, נוסף על ייעודי יתום ומסלול מהיר שניתנו קודם לכן, ותוצאות ניסוי הפאזה 1/2 MARINA פורסמו ב-New England Journal of Medicine בפברואר 2026 והראו ירידה ממוצעת של כ-40 אחוז במדדים שנבחנו שם. מעבר כזה מפאזה מוקדמת מבטיחה לפאזה 3 שלילית הוא תזכורת לכך שסמן ביולוגי אינו תוצא.
זהו הדפוס החוזר של העשור האחרון בפיתוח תרופות למחלות נדירות. תיקון של המנגנון המולקולרי במעבדה, ואפילו שינוי מדיד ברקמה, אינם מבטיחים שיפור שהמטופל או הבוחן יוכלו למדוד במרפאה בתוך שנה, בייחוד במחלה מתקדמת שבה חלק מהנזק כבר התבסס. שאלה נוספת שנותרת פתוחה היא אם 54 שבועות הם פרק זמן מספיק כדי שתיקון מולקולרי יבוא לידי ביטוי תפקודי, או שהמדידה נערכה מוקדם מדי ביחס לקצב ההתאוששות של רקמת השריר.
ההשלכה חורגת מנובארטיס. מניות Dyne ו-Sarepta, שתיהן מפתחות טיפולים במחלות שריר, ירדו בעקבות ההודעה, ומניית נובארטיס עצמה איבדה עד עשרה אחוזים במסחר המוקדם בשווייץ, במידה רבה משום שזו הנסיגה השנייה של החברה בתוך ימים ספורים, לאחר כישלון פלקרסן בקרדיולוגיה שכוסה כאן ב-7 בספטמבר.
עבור הנוירולוג המטפל, המשמעות המעשית היא שהטיפול בדיסטרופיה מיוטונית מסוג 1 נותר תומך בלבד: ניהול מיוטוניה, מעקב קרדיולוגי אחר הפרעות הולכה, בדיקת תפקודי נשימה וטיפול בקטרקט ובהפרעות שינה. הכיוון המולקולרי לא נסגר (שני צימודי נוגדן-אוליגונוקלאוטיד אחרים של החברה מתקדמים בדושן ובדיסטרופיה פציו-סקפולו-הומרלית) אך במחלה הזו ההמתנה נמשכת.
להרחבה בנושא דיסטרופיה מיוטונית
- novartis.com › הודעת נובארטיס הרשמית, עם עיצוב HARBOR, הפרוטוקול וציטוט ד"ר ארדהיי
- manilatimes.net › נוסח ההודעה כפי שהופץ, עם פרופיל הבטיחות והצעדים הבאים
- statnews.com › סיקור STAT, עם הגדרת ה-vHOT, הנסיגה השנייה ותגובת המניה בשווייץ
