מוטציה מפעילה ב-HER2 מופיעה בכ-2 עד 4 אחוזים מגידולי הריאה הלא-קטן-תאיים הלא-קשקשיים, שכיחה יותר בנשים צעירות ובמי שלא עישנו מעולם, ונושאת פרוגנוזה ירודה לצד סיכון מוגבר לגרורות מוחיות. עד כה לא היה לה טיפול ממוקד מאושר בקו ראשון, והמטופלים הנושאים אותה קיבלו את אותו משטר משולב שמקבל כל מטופל אחר באותו שלב מחלה, בלי קשר לסמן המולקולרי שבגידולם.
בקצרה
- ניסוי הפאזה 3 הגלובלי DESTINY-Lung04, שנתוניו הוצגו ב-13 בספטמבר 2026 בסימפוזיון הנשיאותי של הוועידה העולמית לסרטן ריאה בסיאול, הוא הראשון שמדגים יתרון בהישרדות ללא התקדמות למונותרפיה ב-Trastuzumab Deruxtecan בקו ראשון בסרטן ריאה לא-קטן-תאים נושא מוטציית HER2.
- 454 מטופלים שלא טופלו קודם חולקו אקראית ביחס של אחד לאחד בין הנוגדן המצומד במינון 5.4 מ"ג לק"ג אחת לשלושה שבועות ובין Pembrolizumab בשילוב כימותרפיה מבוססת פלטינה ו-Pemetrexed.
- חציון ההישרדות ללא התקדמות בסקירה מרכזית עצמאית בסמיות עמד על 14.3 חודשים מול 8.3 חודשים, ביחס סיכון של 0.63 ברווח סמך של 95 אחוז שנע בין 0.50 ל-0.79 ובערך p הקטן מ-0.0001; שיעור התגובה האובייקטיבי היה 70.0 אחוז מול 44.5 אחוז.
- מחלת ריאות אינטרסטיציאלית או פנאומוניטיס הקשורות לטיפול תועדו ב-20.8 אחוז מהמטופלים בזרוע הפעילה לעומת 2.3 אחוז בזרוע ההשוואה, ובהן ארבעה אירועים בדרגה 5.
הנתונים שהוצגו ב-13 בספטמבר 2026 בסימפוזיון הנשיאותי של הוועידה העולמית לסרטן ריאה בסיאול סוגרים את הפער הזה. ניסוי DESTINY-Lung04 היה ניסוי פאזה 3 גלובלי, אקראי ופתוח-תווית, וכלל 454 מטופלים שלא קיבלו טיפול קודם למחלה בלתי נתיחה מקומית מתקדמת או גרורתית, כשגידולם נושא מוטציה באקסון 19 או באקסון 20 של HER2; הגיוס נערך באסיה, באירופה ובצפון אמריקה.
החלוקה הייתה אחד לאחד בין שתי גישות שונות במהותן. זרוע אחת קיבלה Trastuzumab Deruxtecan כתכשיר יחיד במינון 5.4 מ"ג לק"ג בעירוי ורידי אחת לשלושה שבועות, והשנייה קיבלה Pembrolizumab בשילוב כימותרפיה מבוססת פלטינה ו-Pemetrexed, שהוא הסטנדרט הגלובלי הנוהג כיום. משמעות המבנה הזה היא שהצלחה בניסוי מחליפה את המשטר הקיים ואינה נוספת עליו, ושהמטופל בזרוע הפעילה אינו נחשף כלל לכימותרפיה ולא למעכב נקודת בקרה.
בנקודת הסיום הראשית נמדד הפער המרכזי. חציון ההישרדות ללא התקדמות בהערכת סקירה מרכזית עצמאית בסמיות עמד על 14.3 חודשים בזרוע הנוגדן המצומד לעומת 8.3 חודשים בזרוע ההשוואה, ביחס סיכון של 0.63 ברווח סמך של 95 אחוז שנע בין 0.50 ל-0.79 ובערך p הקטן מ-0.0001, הפחתה של 37 אחוז בסיכון להתקדמות מחלה או למוות, ורווח סמך שקצהו העליון רחוק מהאחד.
מדדי התגובה נעו באותו כיוון ובעוצמה גדולה עוד יותר, והם אלה שמורגשים בשבועות הראשונים לטיפול. שיעור התגובה האובייקטיבי עמד על 70.0 אחוז מול 44.5 אחוז, וחציון משך התגובה על 13.4 חודשים מול 9.7 חודשים, כלומר גם יותר מטופלים הגיבו, וגם התגובה החזיקה מעמד זמן ארוך יותר אצל מי שהגיב. שני המדדים יחד מתארים שליטה במחלה שאינה תלויה בהגדרת נקודת סיום אחת.
נתוני ההישרדות הכוללת נותרו הנקודה הפתוחה, והם מחייבים זהירות רבה יותר מהמספרים הקודמים. הם דווחו כבלתי בשלים בשיעור אירועים של 46.9 אחוז, ולפי הדיווח נרשמו 29.3 חודשים בזרוע הפעילה מול 33.1 חודשים בזרוע ההשוואה, ללא מובהקות סטטיסטית ובהשפעת חוסר איזון בטיפולים שניתנו לאחר התקדמות המחלה. עקומה שמפרידה בבירור בהישרדות ללא התקדמות ונוטה מספרית לכיוון ההפוך בהישרדות הכוללת היא תמונה מוכרת כשמטופלי זרוע ההשוואה עוברים לתכשיר הפעיל בהמשך, אך היא אינה מאפשרת לטעון בשלב זה ליתרון הישרדותי.
"התוצאות האלה מדגימות שיפור ניכר בהישרדות ללא התקדמות ובתגובה עם Trastuzumab Deruxtecan בקו ראשון."
› ד"ר ג'וליה רוטו, Dana-Farber
המחיר הבטיחותי מרוכז באיבר אחד. מחלת ריאות אינטרסטיציאלית או פנאומוניטיס הקשורות לטיפול תועדו ב-20.8 אחוז מהמטופלים בזרוע הפעילה לעומת 2.3 אחוז בזרוע ההשוואה, ו-78.7 אחוז מהאירועים היו בדרגה 1 או 2, אך נרשמו גם חמישה אירועים בדרגה 3, אחד בדרגה 4 וארבעה בדרגה 5.
ארבעה מקרי מוות מרעילות ריאתית בזרוע אחת מגדירים בפועל את אופן הניהול של הטיפול. משמעותם היא הסבר מוקדם למטופל על כל שיעול חדש, קוצר נשימה או ירידה בסטורציה, סף נמוך במיוחד להפניה להדמיה, והפסקת מתן מיידית בחשד, ולא מעקב שגרתי בין עירוי לעירוי.
יתר נתוני הבטיחות דווקא מרגיעים יחסית. תופעות לוואי בדרגה 3 ומעלה נרשמו ב-34.1 אחוז בזרוע הפעילה לעומת 33.6 אחוז בזרוע ההשוואה, כמעט זהה, והשכיחה שבהן הייתה נויטרופניה ב-11.1 אחוז. כלומר הנטל הכולל אינו גדול יותר מזה של המשטר המשולב, אלא מתפלג אחרת ומתרכז כמעט כולו בסיכון ריאתי אחד שניתן לנטר אותו.
מה שאין בנתונים האלה מגביל את השימוש בהם. זהו ניסוי פתוח-תווית, כלומר הערכת האירועים הקליניים אינה בסמיות, אף שנקודת הסיום הראשית נמדדה בסקירה מרכזית עצמאית; ההישרדות הכוללת עדיין לא הבשילה, ולא פורסמו בשלב זה נתוני תת-קבוצות לפי סוג המוטציה או לפי נוכחות גרורות מוחיות, שתי שאלות שרלוונטיות במיוחד באוכלוסייה שבה שיעור הגרורות המוחיות גבוה.
עבור האונקולוג בישראל, ההשלכה המיידית היא באבחון, והיא ניתנת ליישום עוד לפני שיגיע אישור כלשהו. אם מונותרפיה ממוקדת הופכת לאפשרות בקו ראשון, בדיקת מוטציות HER2 בגידול ריאה לא-קשקשי חייבת לעלות אל תחילת רצף הבדיקות ולא להישאר בסופו; התכשיר עצמו אינו מאושר בהתוויה הזו בישראל, ולכן מה שנוסף כעת הוא נתון לתכנון ולא שינוי בפרקטיקה.
מקורות
- medicalxpress.com › הדיווח על ההצגה בוועידה: עיצוב הניסוי, מספרי המשתתפים, המינונים בשתי הזרועות, חציוני ההישרדות ללא התקדמות עם יחס הסיכון ורווח הסמך וערך ה-p, שיעורי התגובה, נתוני ההישרדות הכוללת, פילוח הרעילות הריאתית והציטוט של ד"ר רוטו.
- cancernetwork.com › אישור עצמאי של 454 המשתתפים, של אזורי הגיוס, של תנאי ההכללה ושל נקודת הסיום הראשית, לצד הרקע האפידמיולוגי על שכיחות מוטציות HER2, על אוכלוסיית המטופלים האופיינית ועל הסיכון המוגבר לגרורות מוחיות.
- biospace.com › ההודעה הרשמית: חציוני ההישרדות ללא התקדמות, שיעורי התגובה ומשך התגובה, בשלות נתוני ההישרדות הכוללת, פילוח מלא של אירועי מחלת הריאות האינטרסטיציאלית לפי דרגה ושיעור הנויטרופניה.
